毛奇龄四岁识字,由其母口授《大学》,即能琅琅成诵。少时聪颖过人,以诗名扬乡里,十三岁应童子试,名列第一,被视为“神童”。当时主考官陈子龙见他年幼,玩笑说:“黄毛未退,亦来应试?”毛奇龄答道:“鹄飞有待,此振先声。”众人皆惊。明亡,哭于学宫三日。后曾参与南明鲁王军事,鲁王败后,化名王彦,亡命江湖十余年。明亡,清兵南下,他与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于县之南乡深山,筑土室读书。毛奇龄生性倔强而恃才傲物,曾谓:“元明以来无学人,学人之绝于斯三百年矣。”评判言词过激,得罪人多,因此仇家罗织罪名,遭几度诬陷。后辗转江淮,遍历河南、湖北、江西等地。赖友人集资向国子监捐得廪监生。康熙十八年(1679年)举博学鸿儒科,授翰林院检讨、国史馆纂修等职,参与纂修《明史》。其间以《古今通韵》1卷进呈,得到赞赏,诏付史馆。康熙二十四年(1685年)任会试同考官。康熙二十六年(1687年)因两膝肿胀,关节僵硬,辞职归隐,居杭州竹竿巷兄长万龄家,专心著述。曾结识汤斌,与阎若璩等多有辨难。从学者甚多,著名的有李塨、邵廷采等。毛奇龄70岁时,自撰墓志铭,提出死后“不冠、不履,不易衣服,不接受吊客”。康熙五十五年(1716年)在家病逝,葬于萧山北干后浦滩。
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